La vacanza da sogno di Luigi si trasforma in un attimo in un terrificante incubo. King Boo ha attirato Luigi, Mario e i loro amici nel lussuoso hotel Last Resort per intrappolarli. Aiuta Luigi, spaventato ma determinato, ad attraversare i tematici e insidiosi piani dell'hotel, a svelare segreti, superare ostacoli e sconfiggere gli irrequieti fantasmi.
Il tuo principale aiutante, l'aspirapolvere potenziato Poltergust G-00, può aspirare e soffiare via i fantasmi e sfruttare i nuovi attacchi Slam e Burst. Durante il viaggio ti aiuterà anche Gooigi, il clone verde del professor E. Gadd, che può attraversare passaggi stretti, muoversi sulle punte e raggiungere luoghi inaccessibili a Luigi.
